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BRCA 突变乳腺癌患者：医生，我怀孕有风险吗？孩子会畸形吗？

来源：梅浙肿瘤时间 2021-03-24

随着现代职业女性的增多，女性初婚、初育的年龄明显增大。在计划生育孩子之前就有许多女性诊断为乳腺癌，这类女性既有生育的需求同时又担心乳腺癌的病史对自身及孩子会有不良影响。尤其是 BRCA 生殖系突变的乳腺癌患者类似的顾虑会更加凸显。

大约 12% 的 40 岁以下的女性乳腺恶性肿瘤与乳腺癌易感基因 BRCA1 和/或 BRCA2 的生殖系有害突变有关 ^[1,2]。这些患者的卵巢储备和生育能力可能降低 ^[3,4]，临床上有时会在这类患者 40 岁时采取双侧输卵管卵巢切除术以降低他们卵巢癌患病风险^[5]。

因此，BRCA 生殖系突变的乳腺癌患者的生殖需求与现实矛盾显得尤为突出。此外，尽管越来越多的证据支持有乳腺癌病史的妇女怀孕是相对安全的，但是针对 BRCA 突变的患者是否适宜怀孕证据仍不足。

针对这一问题，意大利的 Lambertini 等 ^[6]肿瘤学专家开展了一项研究，系统分析了 BRCA 生殖系突变的乳腺癌患者生育下一代与自身疾病复发的风险。

BRCA 突变对妊娠的影响

研究小组回顾了 2000 年 1 月至 2012 年 12 月期间，年龄在 40 岁以下（包含 40 岁）的 1252 名诊断为 I-III 型浸润性乳腺癌，且具有 BRCA 突变的女性患者的生育情况。

其中，有 BRCA1 突变的患者有 811 例，占 65%；有 BRCA2 突变的患者有 430 例，占 34%；另有 11 例患者兼具两种突变。

这些女性患者中，有 195 人在确诊乳腺癌后的中位怀孕时间为 4.5 年左右，平均年龄为 36 岁，其中流产率为 10.3%，低于一般人群的预期值。

在整个研究对象中，确诊第 10 年时的妊娠率为 19%（95%CI，17%-22%）。激素受体阳性和阴性患者确诊第 10 年时的妊娠率分别为 16%（95%CI，13%～21%）和 21%（95%CI，18%～25%）。

实际生育的 150 位女性患者共分娩了 170 个婴儿，发生妊娠并发症者 13 例（11.6%），先天性畸形者 2 例（1.8%）。

研究小组指出，这个异常率低于一般人群预期值。而这些新生儿的胎儿早产率为 9.2%，与一般人群相似。这些数据说明 BRCA 突变的乳腺癌患者在妊娠过程中与一般人群无明显的差异。

BRCA 突变患者生育对乳腺癌进展的影响

在针对确诊患者个人复发率等方面的研究显示，在乳腺癌确诊后 8.3 年的中位随访中，生育的女性和未生育女性的无病生存率（校正风险比 [aHR]，0.87；P = 0.41）或总生存率（aHR，0.88；P = 0.66）没有差异。

除了 BRCA 突变外，研究中还综合分析了年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、内分泌治疗类型和手术术式等因素。

将这 1252 名具有 BRCA 突变的患者分为生育组与未生育组，两组比较可见，生育组中的患者小于 30 周岁的占比为 52.3%，而未生育组中小于 30 周岁的占比仅为 16.1%，生育组患者在诊断时相比更为年轻（P < 0.001），但 BRCA1 突变率更高（P < 0.01），肿瘤直径为 2 cm 或更小（47.2% vs. 40.9%），而更多的生育组患者接受了保乳手术（59.0% vs. 45.9%）。

入组患者的治疗情况对生育和预后有重要的影响。入组的所有乳腺癌患者中接受化疗的约占 95.3%，其中最常使用的是蒽环类和紫杉烷类药物，两组之间没有明显差异。

在激素受体阳性的乳腺癌患者中，超过 90% 的受试者接受了内分泌治疗，在未生育组中最常见的是单独使用Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬，在生育组中使用Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬加促黄体生成素释放激素激动剂的较多，而两者在治疗时间上比较可见生育的患者接受内分泌治疗时间较短（中位数，50 个月 vs. 60 个月；P < 0.001）。

在针对这些患者的病例对照研究中，以 1：3 的比例分析了 176 例生育的患者与 528 例未生育患者在年龄、淋巴结状态、激素受体状态和 BRCA 突变类型等方面的差异。

结果显示两者相比，生育组患者的无病生存率有较好的改善。当比较流产患者和正常分娩的患者之间的无病生存率时，未观察到两组之间有明显差异。

生育组和未生育组患者的总生存期之间也并无明显的差异。这一结果显示，BRCA 突变患者生育与否对疾病进展并无明显影响。

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BRCA 基因生殖系突变的乳腺癌患者，究竟是否可以孕育自己的下一代呢？

根据这项研究^[6]的数据显示，BRCA 突变的乳腺癌患者在确诊乳腺癌后妊娠是相对安全的，妊娠并不会明显造成其预后恶化，同时也可顺利生产。这项研究为那些具有生育需求的 BRCA 突变的乳腺癌患者提供了数据支持。

与此同时，对于不希望怀孕的具有 BRCA 突变的女性乳腺癌患者，临床医师也应向她们提供以患者为中心的安全、可靠的避孕方法教育。

参考文献

1. Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ, et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): A prospective cohort study[J]. Lancet Oncol, 2018,19:169-180.

2. Rosenberg SM, Ruddy KJ, Tamimi RM, et al. BRCA1 and BRCA2 mutation testing in young women with breast cancer[J]. JAMA Oncol, 2016,2:730-736.

3. Turan V, Bedoschi G, Emirdar V, et al. Ovarian stimulation in patients with cancer: Impact of letrozole and BRCA mutations on fertility preservation cycle outcomes[J]. Reprod Sci, 2018,25:26-32.

4. Lambertini M, Goldrat O, Ferreira AR, et al. Reproductive potential and performance of fertility preservation strategies in BRCA-mutated breast cancer patients[J]. Ann Oncol, 2018,29:237-243.

5. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Sessa C, et al. Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO clinical practice guidelines for cancer prevention and screening[J]. Ann Oncol, 2016,27:v103-v110.

6. Matteo L, Lieveke A, Anne-Sophie H, et al. Pregnancy After Breast Cancer in Patients With Germline BRCA Mutations[J]. J Clin Oncol, 2020,38(26):3012-3023.

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